Eine erste Orientierung zur neuen Vorrangregelung für cannabishaltige Fertigarzneimittel im GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz aus Sicht der Deutschen Schmerzliga

Liebe Leserinnen und Leser,

heute wurde das GKV-Beitragssatzstabilisierungsgesetz im Bundesgesetzblatt veröffentlicht. Damit tritt morgen eine Neuregelung in Kraft, die die Versorgung mit medizinischem Cannabis grundlegend verändert: Cannabisblüten fallen aus dem besonderen Leistungsanspruch der gesetzlichen Krankenversicherung heraus. Für weiterhin erstattungsfähige Cannabisrezepturen bestimmt das Gesetz zugleich, dass die vertragsärztliche Versorgung zunächst mit einem zugelassenen cannabishaltigen Fertigarzneimittel im Rahmen eines sechsmonatigen Therapieversuchs zu erfolgen hat.

Der Grundgedanke ist nachvollziehbar. Wo zugelassene, standardisierte und wissenschaftlich geprüfte Arzneimittel verfügbar sind, sollten sie grundsätzlich Vorrang vor nicht zugelassenen Rezepturarzneimitteln haben. Genau für dieses Prinzip habe ich mich bereits in unserem letzten Newsletter ausgesprochen.

Doch ein richtiger Grundsatz beantwortet noch nicht jede praktische Frage.

Das Gesetz sagt, dass ein zugelassenes Fertigarzneimittel eingesetzt werden soll. Es sagt aber nicht, welches der verfügbaren Präparate bei welchem Patienten medizinisch sinnvoll ist. Es definiert auch nicht, wann ein Therapieversuch als hinreichend durchgeführt, als gescheitert oder aus medizinischen Gründen als unvertretbar anzusehen ist. Vor allem beantwortet es nicht die Frage, ob eine unwirksame oder unverträgliche Behandlung tatsächlich sechs Monate lang fortgeführt oder durch eine Folge weiterer, pharmakologisch kaum vergleichbarer Fertigarzneimittel ersetzt werden muss.

Genau hier beginnt die ärztliche Verantwortung.

Cannabis ist keine Therapie – sondern eine Wirkstofffamilie

Bislang stehen in Deutschland drei zugelassene cannabishaltige Fertigarzneimittel zur Verfügung. Mit Exilby® wird voraussichtlich bald ein viertes hinzukommen. Gemeinsam ist ihnen zunächst nur, dass sie Cannabidiol, Tetrahydrocannabinol beziehungsweise einen cannabinoid wirksamen Stoff enthalten. Hinsichtlich ihrer Zusammensetzung, ihres Wirkmechanismus, ihrer Zulassung, ihres Sicherheitsprofils und ihrer vorgesehenen Therapiedauer unterscheiden sie sich dagegen erheblich.

Sie sind deshalb weder medizinisch austauschbar noch bilden sie eine natürliche Abfolge, die nacheinander „ausprobiert“ werden könnte. Die Vorstellung, man müsse lediglich ein beliebiges Cannabis-Fertigarzneimittel auswählen und anschließend sechs Monate abwarten, verkennt die pharmakologische Realität.

Epidyolex®:
CBD ist nicht einfach Cannabis ohne Rausch

Epidyolex enthält 100 mg Cannabidiol pro Milliliter und damit einen einzelnen, weitgehend nicht psychotrop wirkenden Bestandteil der Cannabispflanze. Zugelassen ist es als Zusatztherapie von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut- oder dem Dravet-Syndrom in Kombination mit Clobazam sowie bei der tuberösen Sklerose. Die Behandlung soll von in der Epilepsietherapie erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwacht werden.

Epidyolex ist damit ein spezialisiertes Antiepileptikum – kein allgemein zugelassenes Schmerzmittel und auch kein pharmakologisch neutraler Ersatz für eine THC-basierte Therapie. Ein möglicher Off-Label-Einsatz bei chronischen Schmerzen müsste deshalb durch eine ausdrücklich angestrebte CBD-Wirkung und eine hierfür tragfähige Evidenz begründet werden.

Hinzu kommt, dass „THC-frei“ keineswegs „überwachungsfrei“ bedeutet. Cannabidiol kann dosisabhängige Erhöhungen der Lebertransaminasen verursachen. Vor Behandlungsbeginn sowie nach einem, drei und sechs Monaten sind Kontrollen von ALT, AST und Gesamtbilirubin vorgesehen; bei Risikokonstellationen, insbesondere unter Valproat, ist ein intensiviertes Monitoring erforderlich. Relevante Wechselwirkungen bestehen unter anderem mit Clobazam, Valproat, verschiedenen Antiepileptika und weiteren über CYP- oder UGT-Systeme metabolisierten Arzneimitteln.

Für die allgemeine Schmerztherapie folgt daraus: Epidyolex sollte nicht allein deshalb bevorzugt werden, weil es kein THC enthält. Entscheidend ist vielmehr, ob für den konkreten Patienten eine CBD-dominierte Strategie medizinisch plausibel ist und ob das komplexe Interaktions- und Überwachungsprofil vertretbar erscheint.

Sativex®:
THC und CBD – aber mit einer klaren Vierwochenregel

Sativex enthält pro Sprühstoß 2,7 mg THC und 2,5 mg CBD und wird über die Mundschleimhaut angewendet. Zugelassen ist es als Zusatzbehandlung zur Symptomverbesserung bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik infolge Multipler Sklerose, die auf eine andere antispastische Therapie nicht ausreichend angesprochen haben. Voraussetzung für die Fortführung ist eine klinisch relevante Verbesserung während eines initialen Therapieversuchs.

Gerade diese Zulassung ist für die aktuelle Diskussion bemerkenswert. Die Fachinformation fordert ausdrücklich eine Überprüfung nach vier Wochen. Wird keine klinisch erhebliche Verbesserung erreicht – in den Zulassungsstudien definiert als eine Reduktion der vom Patienten bewerteten Spastiksymptomatik um mindestens 20 Prozent –, soll die Behandlung beendet werden.

Sativex liefert damit bereits ein Beispiel dafür, wie ein wissenschaftlich sinnvoller Therapieversuch aussieht: individuelles Auftitrieren, vorab bestimmtes Therapieziel, definierter Prüfzeitpunkt, festgelegtes Erfolgskriterium und Abbruch bei fehlendem Nutzen.

Für einen Off-Label-Einsatz außerhalb der MS-Spastik könnte Sativex insbesondere dann pharmakologisch plausibel erscheinen, wenn Spastik, schmerzhafte Muskeltonuserhöhung oder neuropathische Symptome eine Rolle spielen und eine kombinierte THC-/CBD-Wirkung angestrebt wird. Bei rein nozizeptiven Schmerzen oder bei einem Therapieziel, für das weder die Zusammensetzung noch die Applikationsform einen nachvollziehbaren Vorteil bieten, wäre sein Einsatz dagegen deutlich schwerer zu begründen.

Zu beachten sind insbesondere Schwindel, neuropsychiatrische Reaktionen, Veränderungen von Puls und Blutdruck, ein mögliches Sturzrisiko sowie lokale Beschwerden der Mundschleimhaut. Bei psychotischen Erkrankungen beziehungsweise einer entsprechenden Eigen- oder Familienanamnese ist Sativex kontraindiziert.

Canemes®:
ein wirksames Antiemetikum, aber keine etablierte Langzeittherapie

Canemes enthält Nabilon, ein vollsynthetisches Cannabinoid. Zugelassen ist es zur Behandlung chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen bei erwachsenen Krebspatienten, die auf andere antiemetische Therapien nicht ausreichend ansprechen. Die Anwendung ist zeitlich an den Chemotherapiezyklus gebunden und kann erforderlichenfalls bis 48 Stunden nach dessen Ende fortgeführt werden. Die Fachinformation stellt ausdrücklich fest, dass Daten zu einer chronischen Anwendung nicht vorliegen.

Diese Feststellung ist für die neue Vorrangregelung von erheblicher Bedeutung. Canemes ist zwar formal ein zugelassenes cannabishaltiges Fertigarzneimittel. Seine Zulassung, Dosierung und Datenbasis beziehen sich jedoch auf eine kurzfristige antiemetische Behandlung – nicht auf eine sechsmonatige Therapie chronischer Schmerzen.

Darüber hinaus verlangt die Fachinformation eine besonders sorgfältige Beobachtung, möglichst im stationären Umfeld, vor allem bei bislang cannabinoidnaiven Patienten. Beschrieben werden potenziell schwerwiegende und teilweise länger anhaltende psychische Wirkungen. Bei psychischen Erkrankungen einschließlich manisch-depressiver Erkrankungen und Depressionen soll Canemes nicht angewendet werden. Hinzu kommen Risiken durch Hypotonie, Tachykardie, additive ZNS-Dämpfung und ein mögliches Abhängigkeitspotenzial. Psychische Nebenwirkungen können noch 48 bis 72 Stunden nach Therapieende bestehen.

Canemes sollte deshalb außerhalb seiner antiemetischen Zulassung nicht als routinemäßiger Pflichtversuch verstanden werden. Ein Off-Label-Langzeiteinsatz bei chronischen Schmerzen wäre angesichts der fehlenden Daten zur chronischen Gabe und des neuropsychiatrischen Risikoprofils nur in sorgfältig ausgewählten und besonders begründeten Einzelfällen vertretbar.

Exilby®: erstmals eine spezifische
Zulassung für eine chronische Schmerzerkrankung

Exilby enthält einen standardisierten THC-dominierten Vollspektrumextrakt aus Cannabisblüten. Ein Milliliter entspricht 19 mg THC; eine Dosiereinheit enthält 2,5 mg THC. Zugelassen ist das Arzneimittel als Monotherapie bei Erwachsenen mit chronischen Schmerzen im unteren Rückenbereich und radikulärer, also neuropathischer Komponente, wenn eine vorausgegangene Behandlung mit Nicht-Opioid-Analgetika unzureichend wirksam war oder nicht vertragen wurde.

Damit nimmt Exilby unter den vier Präparaten eine Sonderstellung ein. Es ist das erste cannabishaltige Fertigarzneimittel mit einer unmittelbar schmerzmedizinischen Zulassung für eine häufige chronische Erkrankung. Diese Zulassung ist allerdings präzise gefasst: Sie betrifft weder sämtliche Kreuzschmerzen noch chronische Schmerzen im Allgemeinen, sondern chronische lumbale Schmerzen mit einer radikulären neuropathischen Komponente.

Die individuelle Dosis wird über bis zu drei Wochen auftitriert. Begonnen wird mit 2,5 mg THC am Abend; alle drei Tage erfolgt eine schrittweise Dosissteigerung bis zur ausreichenden Symptomlinderung oder zur individuell verträglichen Dosis. Die maximale Tagesdosis beträgt 32,5 mg THC. Wegen einer erheblichen nahrungsabhängigen Veränderung der Bioverfügbarkeit soll die Einnahme stets einheitlich mit oder ohne Mahlzeit erfolgen.

Auch hier trifft die Fachinformation eine eindeutige Aussage zum Therapieverlauf: Der klinische Nutzen soll regelmäßig erneut beurteilt werden. Wird trotz Dosisoptimierung keine ausreichende Schmerzlinderung erreicht, soll die Behandlung abgebrochen werden. Bei schweren oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen ist die Therapie zu stoppen; treten diese nach erneuter Anwendung wieder auf, soll Exilby dauerhaft abgesetzt werden.

Besondere Vorsicht ist bei psychiatrischen und kardiovaskulären Risiken, bei Epilepsie, bei einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von Substanzgebrauchsstörungen sowie bei gleichzeitiger Anwendung ZNS-dämpfender Arzneimittel geboten. Schwangerschaft, Stillzeit, ein Alter unter 18 Jahren sowie bestimmte schwere psychiatrische Erkrankungen stellen Gegenanzeigen dar. Bei mittelschwerer bis schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen.

Welches Fertigarzneimittel zuerst?

Aus den vier Zulassungen ergibt sich zunächst eine einfache Regel:

Wo die Erkrankung eines Patienten von der Zulassung eines Fertigarzneimittels erfasst wird, sollte dieses grundsätzlich zuerst geprüft werden.

Bei MS-bedingter Spastik ist dies Sativex. Bei den entsprechenden seltenen Epilepsiesyndromen ist es Epidyolex. Bei therapieresistenter chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen ist es Canemes. Bei chronischem lumbalem Schmerz mit radikulärer neuropathischer Komponente wird es nach Verfügbarkeit Exilby sein.

Schwieriger wird es außerhalb dieser Zulassungen. Der gesetzliche Vorrang eines zugelassenen Arzneimittels führt dort paradoxerweise regelmäßig zu einem gesetzlich veranlassten Off-Label-Use. Die Tatsache, dass ein Präparat zugelassen ist, bedeutet nämlich nicht, dass es auch für die jeweils zu behandelnde Erkrankung geprüft oder zugelassen wurde.

Gerade deshalb darf die Auswahl nicht nach dem Prinzip erfolgen, welches Präparat gerade verfügbar, am leichtesten zu verordnen oder vermeintlich am wenigsten problematisch ist. Sie muss sich an der klinischen Passung orientieren:

Ist eine THC-basierte Analgesie das therapeutische Ziel? Soll eine kombinierte THC-/CBD-Wirkung genutzt werden? Besteht eine spastische oder neuropathische Komponente? Ist eine CBD-dominierte Strategie überhaupt wissenschaftlich plausibel? Welche psychiatrischen, kardiovaskulären, hepatischen oder interaktionsbezogenen Risiken liegen vor? Und gibt es für genau diese Erkrankung klinische Daten, die zumindest eine begründete Übertragung erlauben?

Nicht das formal verfügbare Arzneimittel ist das richtige. Das richtige Arzneimittel ist dasjenige, dessen pharmakologisches Profil, Evidenz und Nutzen-Risiko-Verhältnis am besten zur individuellen Behandlungssituation passen.

Müssen nun alle vier Präparate nacheinander ausprobiert werden?

Aus unserer Sicht eindeutig: Nein.

Das Gesetz verlangt einen sechsmonatigen Therapieversuch mit einem zugelassenen cannabishaltigen Fertigarzneimittel. Es formuliert weder eine verpflichtende Reihenfolge noch eine Kaskade, in der sämtliche verfügbaren Produkte nacheinander eingesetzt werden müssten. Der Wortlaut beantwortet allerdings nicht ausdrücklich, wie bei fehlender Wirksamkeit, Unverträglichkeit, Kontraindikationen oder mangelnder pharmakologischer Eignung zu verfahren ist.

Medizinisch wäre eine schematische Sequenz ohnehin nicht vertretbar. Der Wechsel von einem THC-/CBD-haltigen Oromukosalspray zu hoch dosiertem reinem CBD, anschließend zu einem synthetischen Cannabinoid mit fehlenden Langzeitdaten und schließlich zu einem THC-dominierten Vollspektrumextrakt wäre keine rationale Stufentherapie. Es wäre eine Abfolge pharmakologisch verschiedener Behandlungen ohne gemeinsames Therapiekonzept.

Ein zweites Fertigarzneimittel kann sinnvoll sein, wenn es sich vom ersten in einer für den individuellen Patienten relevanten Weise unterscheidet und deshalb eine realistische Erfolgsaussicht besteht. Das kann etwa durch eine andere Wirkstoffzusammensetzung, Applikationsform, Kinetik oder ein anderes Nebenwirkungsprofil begründet sein. Ein solcher Wechsel ist jedoch eine medizinische Entscheidung – kein Mittel, um einen Kalender zu füllen.

Bedeutet ein sechsmonatiger
Therapieversuch sechs Monate Behandlung?

Hier müssen wir zwischen dem Gesetzeswortlaut und medizinisch verantwortlichem Handeln unterscheiden.

Das Gesetz spricht von einem sechsmonatigen Therapieversuch. Daraus lässt sich zunächst eine zeitliche Vorgabe ableiten. Es folgt daraus jedoch nicht, dass ein unwirksames, unverträgliches oder gefährliches Arzneimittel sechs Monate lang weitergegeben werden darf oder muss. Eine solche Interpretation stünde in offenem Widerspruch zu den Fachinformationen und zu den Grundsätzen rationaler Arzneimitteltherapie.

Sativex soll bei fehlender klinisch relevanter Verbesserung nach vier Wochen beendet werden. Exilby soll abgesetzt werden, wenn trotz Dosisoptimierung keine ausreichende Schmerzlinderung erreicht wird. Bei Epidyolex erfordern bestimmte Laborveränderungen eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung. Canemes ist für eine kurzzeitige Anwendung im Zusammenhang mit Chemotherapie vorgesehen; Daten zur chronischen Gabe fehlen.

Daraus ergibt sich für uns eine zentrale Schlussfolgerung:

Sechs Monate dürfen kein Mindestkonsum sein.

Die Frist kann medizinisch nur als Zeitraum verstanden werden, innerhalb dessen ein geeigneter Therapieversuch strukturiert begonnen, individuell titriert, anhand vorab definierter Ziele bewertet und – sofern sinnvoll – fortgeführt wird. Das Ergebnis eines Therapieversuchs kann auch schon vor Ablauf von sechs Monaten feststehen.

Erweist sich ein Präparat nach angemessener Dosierung und ausreichender Beobachtungszeit als unwirksam, treten nicht tolerierbare Nebenwirkungen auf oder verschlechtert sich das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis, muss die Behandlung beendet werden. Das ist keine Umgehung der gesetzlichen Vorgabe, sondern zwingende ärztliche Sorgfalt.

Ob nach einem solchen Abbruch ein anderes Fertigarzneimittel versucht werden sollte, hängt von dessen medizinischer Eignung ab. Besteht hierfür keine plausible Erfolgsaussicht, darf ein weiterer Off-Label-Einsatz nicht allein deshalb erfolgen, damit bis zum Ende des sechsten Monats irgendein Fertigarzneimittel verordnet wird.

Was sollte in der Praxis dokumentiert werden?

Je unbestimmter die gesetzliche Regelung, desto wichtiger wird eine nachvollziehbare medizinische Dokumentation.

Vor Beginn sollte festgehalten werden, welches konkrete Therapieziel verfolgt wird, weshalb das gewählte Fertigarzneimittel dafür am ehesten geeignet erscheint und warum andere Präparate nicht oder weniger geeignet sind. Ebenso sollten Ausgangsbefund, bisherige Therapien, relevante Risiken und mögliche Wechselwirkungen dokumentiert werden.

Während der Behandlung müssen Dosis, Titrationsverlauf, Wirksamkeit, Funktionsfähigkeit, Verträglichkeit und gegebenenfalls psychische, kognitive oder kardiovaskuläre Veränderungen regelmäßig erfasst werden. Die Bewertung sollte nicht auf eine Veränderung der Schmerzintensität allein beschränkt bleiben. Entscheidend ist ein patientenrelevanter Gesamtnutzen, beispielsweise durch bessere körperliche Funktion, weniger schmerzbedingte Beeinträchtigung, verbesserten Schlaf oder eine nachvollziehbare Reduktion belastender Begleitmedikation.

Für die Fortführung sollten vorab konkrete Erfolgskriterien definiert werden. Ebenso wichtig sind Abbruchkriterien: fehlende klinisch relevante Verbesserung trotz adäquater Titration, nicht tolerierbare Nebenwirkungen, neu auftretende Kontraindikationen oder eine insgesamt ungünstige Nutzen-Risiko-Bilanz.

Wird anschließend eine Rezeptur beantragt, sollte die Begründung nicht lediglich lauten, dass sechs Monate vergangen seien. Medizinisch überzeugender ist die dokumentierte Feststellung, dass das oder die fachlich geeigneten Fertigarzneimittel nicht ausreichend wirksam, nicht verträglich, kontraindiziert oder aufgrund ihres pharmakologischen Profils für den individuellen Patienten nicht zweckmäßig waren.

Was wir jetzt dringend brauchen

Der Vorrang zugelassener Fertigarzneimittel ist wissenschaftlich grundsätzlich plausibel. Die starre Verbindung dieses Vorrangs mit einer pauschalen Sechsmonatsfrist ist es dagegen nur bedingt.

Denn Arzneimittel sind nicht deshalb zweckmäßig, weil sie zugelassen sind. Sie sind zweckmäßig, wenn ihre Zulassung, Pharmakologie, Evidenz und ihr Sicherheitsprofil zur Erkrankung und zum individuellen Patienten passen. Wo dies nicht der Fall ist, kann auch ein zugelassenes Fertigarzneimittel keine sinnvolle Pflichttherapie sein.

Der Gesetzgeber hat den Vorrang geregelt. Nun müssen Krankenkassen, Selbstverwaltung und medizinische Fachgesellschaften klären, wie dieser Vorrang verantwortungsvoll umgesetzt werden kann. Wir brauchen insbesondere eindeutige Regelungen für Kontraindikationen, frühe Unwirksamkeit, Unverträglichkeit, bereits früher erfolglos eingesetzte Fertigarzneimittel und laufende, erfolgreich etablierte Behandlungen. Der Gesetzeswortlaut enthält hierzu bislang keine ausdrücklichen Ausnahmen oder Übergangsregelungen.

Bis diese Fragen verbindlich beantwortet sind, sollte ein Grundsatz gelten, der eigentlich selbstverständlich sein müsste: 

Ein Therapieversuch dient dem Erkenntnisgewinn – nicht dem Absitzen einer Frist.

Unsere Patientinnen und Patienten haben Anspruch auf standardisierte und wissenschaftlich geprüfte Arzneimittel, wo immer diese sinnvoll eingesetzt werden können. Sie haben aber ebenso Anspruch darauf, dass eine unwirksame, unverträgliche oder pharmakologisch unpassende Behandlung nicht allein aus formalen Gründen begonnen oder fortgesetzt wird.

Beides gehört zusammen: der Vorrang wissenschaftlich entwickelter Fertigarzneimittel und die Freiheit, im begründeten Einzelfall von ihnen abzuweichen.

Denn evidenzbasierte Medizin bedeutet nicht, allen Menschen dasselbe Arzneimittel zu geben. Sie bedeutet, für jeden Menschen die bestbegründete Entscheidung zu treffen.

Ihr

Michael A. Überall

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Stichwort: neue Vorrangregelung für cannabishaltige Fertigarzneimittel

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